1 引言：锕-225的特性与医疗价值

锕-225（Actinium-225, ²²⁵Ac）作为一种极具应用前景的α粒子发射体放射性同位素，在靶向α治疗（Targeted Alpha Therapy, TAT）领域展现出非凡的潜力。其物理特性十分突出：半衰期为9.92天，发射4个高能量α粒子（5.83-8.40 MeV），线性能量传递（LET）值高达约100 keV/μm，能够实现高效的双链DNA断裂，对癌细胞具有极强的杀伤效果。与传统的β发射体同位素（如钇-90、镥-177）相比，α粒子的射程极短（约50-100 μm），但对周围健康组织的损伤风险显著降低，这使得²²⁵Ac成为治疗扩散性微转移癌和耐药性癌症的理想选择。近年来，基于²²⁵Ac的放射性药物如²²⁵Ac-PSMA-617在前列腺癌治疗中取得了令人瞩目的临床成果，有效缓解了晚期癌症患者的病情 。

然而，²²⁵Ac的全球供应严重不足，成为制约其临床转化和广泛应用的主要瓶颈。据估计，当前全球年产量不足2.5居里（约92.5 GBq），而实际临床需求可能高达1000居里/年（37 TBq/年）以上 。这种供需失衡主要源于²²⁵Ac制备技术的复杂性和高昂成本。目前国际上用于临床研究的²²⁵Ac主要来自钍-229衰变链（²²⁹Th → ²²⁵Ra → ²²⁵Ac），但这种方法产量有限且提取工艺复杂，难以满足大规模需求 。因此，开发高效、经济、可扩展的²²⁵Ac制备技术已成为核医学和放射性同位素生产领域的重点研究方向。

2 锕-225的主要制备方法

2.1 加速器制备法

加速器制备法是利用粒子加速器产生的高能粒子束轰击特定靶材，通过核反应生成²²⁵Ac的方法。这种方法的核心优势在于能够生产高比活度、高放射性纯度的²²⁵Ac产品，非常适合临床应用。

2.1.1 质子加速器法

质子加速器法主要采用回旋加速器或直线加速器产生高能质子束轰击靶材。最常见的反应路径包括：

•²²⁶Ra(p,2n)²²⁵Ac反应：利用能量为16-20 MeV的质子轰击镭-226靶材。该反应的优势在于较高的反应截面和相对简单的产物组成。研究表明，在最佳能量参数下，该方法的产额可达550 Bq/μA·h·mg ²²⁶Ra 。若使用1克²²⁶Ra靶材，在500 μA束流下照射150小时，可产生约1居里（37 GBq）的²²⁵Ac 。

•²³²Th(p,x)²²⁵Ac反应：利用高能质子（通常>100 MeV）轰击天然钍靶材，通过散裂反应生成²²⁵Ac。美国布鲁克海文国家实验室（BNL）和洛斯阿拉莫斯国家实验室（LANL）采用这种方法，使用200 MeV左右的质子束轰击钍靶，单次照射可产生数居里级的²²⁵Ac 。这种方法的优势在于钍靶材成本较低且易于获取，但缺点是产物复杂，包含大量其他锕系元素同位素，分离纯化难度大。

2.1.2 电子加速器法（光核反应法）

电子加速器法，又称光核反应法，是通过高能电子束轰击钨等转换靶产生轫致辐射（高能γ光子），再利用这些光子轰击²²⁶Ra靶材，通过(γ,n)反应生成²²⁵Ra，后者经β衰变（半衰期14.9天）生成²²⁵Ac。主要反应为：²²⁶Ra(γ,n)²²⁵Ra → ²²⁵Ac 。

这种方法被认为是商业化生产²²⁵Ac最有前景的途径之一。NorthStar Medical Radioisotopes等公司正在积极推进该技术的产业化。研究表明，使用35 MeV @ 2 mA的电子直线加速器照射1克²²⁶Ra靶材10天，固体靶年产量可达 117.3居里（约4.34 TBq） 。若采用流动靶设计，产量还可进一步提高。电子加速器法的优势在于无需使用高能质子、设备相对简单、运行成本较低，且能够实现连续生产。

2.2 反应堆制备法

反应堆制备法利用研究堆或动力堆的高通量中子场辐照特定靶材，通过中子核反应生成²²⁵Ac。这种方法的核心优势在于潜在的高产量和相对较低的单次生产成本，适合大规模生产。

2.2.1 中子辐照法

•²²⁶Ra(n,2n)²²⁵Ra反应：利用快中子（能量>6 MeV）轰击²²⁶Ra靶材，生成²²⁵Ra，后者衰变为²²⁵Ac。这种方法需要高通量快中子源，通常需要在快中子反应堆或配有快中子转换装置的研究堆中进行。俄罗斯的一些研究所曾探索过这种途径，但由于反应截面较小且靶材处理复杂，未实现大规模应用。

•²³²Th(n,γ)²³³Th→²³³Pa→²²⁹Th反应：通过热中子俘获反应生成²³³Th，经过一系列衰变最终得到²²⁹Th（半衰期7880年），²²⁹Th衰变链可产生²²⁵Ac。这种方法本质上是在增殖²²⁹Th库存，为传统的²²⁹Th/²²⁵Ac发生器提供原料。美国橡树岭国家实验室（ORNL）曾采用这种方法生产²²⁹Th，但生产周期极长，且产量有限 。

2.2.2 从核燃料后处理废液中提取

²³²Th燃料循环或²³⁵U裂变产生的乏燃料中含有微量²²⁵Ac，可通过先进的分离化学技术从高放废液中提取。例如，俄罗斯研发了从VVER-1000反应堆乏燃料中提取²²⁵Ac的技术。一座大型核电站的年乏燃料产量理论上可提取数居里的²²⁵Ac 。这种方法的优势在于利用现有核设施和核废料，成本较低，但挑战在于分离纯化极其复杂，需要处理极强的放射性和复杂的化学环境，且最终产品中可能含有难以去除的杂质（如²²⁷Ac）。

表：锕-225主要制备方法的技术特点比较

制备方法

反应式

能量要求

estimated 产额

放射性纯度

主要优势

主要局限

质子加速器(²²⁶Ra靶)

²²⁶Ra(p,2n)²²⁵Ac

16-20 MeV

1 Ci/1g Ra/500μA/150h

≥99%

产物相对简单，纯度较高

²²⁶Ra靶材昂贵且具放射性

质子加速器(²³²Th靶)

²³²Th(p,x)²²⁵Ac

>100 MeV

数Ci/次照射

90-95%

靶材成本低，易获取

产物复杂，分离难度大

电子加速器(光核反应)

²²⁶Ra(γ,n)²²⁵Ra

20-35 MeV

117 Ci/年/g Ra

>98%

可连续生产，运行成本低

需要高电流电子加速器

反应堆(快中子)

²²⁶Ra(n,2n)²²⁵Ra

>6 MeV

较低

N/A

潜在高产量

反应截面小，靶材处理难

反应堆(热中子)

²³²Th(n,γ)²³³Th

热中子

极慢

N/A

增殖²²⁹Th库存

生产周期极长

乏燃料后处理

从裂变产物中提取

N/A

数Ci/年/堆

可变

利用核废料，成本低

分离极其复杂，放射性极强

3 制备技术的历史演进与关键突破

3.1 早期发现与初步探索（1947-1990年代）

锕-225的历史可追溯至1947年，当时由美国阿贡国家实验室（Argonne National Laboratory）和由A. C. English领导的加拿大研究团队首次发现并鉴定了这种同位素。早期研究主要集中于基础核性质表征，尚未认识到其医疗价值。在冷战时期，相关研究多集中于核燃料循环和锕系元素化学，²²⁵Ac仅作为基础核物理研究的对象。

转折点出现在1993年，Geerlings等人在 seminal 论文中首次提出将²²⁵Ac及其子核素²¹³Bi作为放射性免疫治疗（RIT）剂的潜力 。这一前瞻性观点为²²⁵Ac的医疗应用奠定了理论基础，引发了研究界的初步兴趣。然而，整个1990年代，²²⁵Ac的供应完全依赖于 美国能源部（DOE） 建立的²²⁹Th库存（源自²³³U衰变系），产量极其有限，年产量不足100 mCi，仅能支持基础研究。

3.2 技术多元化与初步应用（2000-2015年）

进入21世纪，随着靶向α治疗概念的成熟和单克隆抗体技术的发展，对²²⁵Ac的需求逐渐增长，推动了制备技术的多元化探索。

2005年，Apostolidis等人在《Journal of Nuclear Medicine》上发表重要论文，详细研究了利用回旋加速器通过²²⁶Ra(p,2n)反应生产²²⁵Ac的可行性 。几乎同时，美国能源部启动了"三实验室倡议" （Tri-Lab Initiative），协调布鲁克海文国家实验室、洛斯阿拉莫斯国家实验室和阿贡国家实验室共同研究高能质子散裂反应生产²²⁵Ac的技术 。这一阶段的重要突破是验证了加速器生产的技术可行性，但产量仍停留在毫居里级别。

2008年，McDevitt等人和Scheinberg团队在_Science Translational Medicine_等期刊上报道了基于²²⁵Ac的靶向治疗在白血病模型中的显著效果，证明了其治疗潜力，进一步刺激了生产技术的研发。在此期间，俄罗斯的研究机构也积极探索从核反应堆乏燃料中提取²²⁵Ac的技术，并建立了一套初步的化学分离流程。

3.3 技术突破与产业化尝试（2016-2024年）

这一时期是²²⁵Ac制备技术发展的黄金阶段，多项关键技术取得重大突破，产业化进程加速。

2019年，加拿大核实验室（CNL）与加拿大粒子加速器中心（TRIUMF）合作，宣布实现了²²⁵Ac的联合生产，年产量达到居里级别，标志着北美供应能力的显著提升。同年，日本的Nihon Medi-Physics公司成功利用回旋加速器生产出药物研究级别的²²⁵Ac，证明了紧凑型加速器生产的可行性 。

2021-2022年，中国科学院近代物理研究所取得了系列突破性进展。他们利用兰州重离子加速器（HIRFL）提供的高能质子轰击金属钍靶，并自主研制了自动化分离纯化系统，实现了²²⁵Ac的高效、可重复、批量化分离，单次分离放射性纯度达94.7%，并成功开展了靶向药物的标记和验证 。这套系统解决了辐照靶材溶解、锕系/镧系元素分离和流程自动化等核心难题，是我国在²²⁵Ac制备领域的重大技术突破。

2022年4月，日本宣布世界首次成功实现Ac-225的 "治疗药物制造规模" 生产，使用回旋加速器和镭-226靶材，通过(p,2n)反应生产，产量达370 kBq/批次，为商业化应用奠定了基础。

2023年6月，Westinghouse公司宣布开发出一种在商业核反应堆中大规模生产²²⁵Ac的新方法，被称为全球首次实现大规模生产 。该方法利用研究堆辐照特殊靶材，显著提高了单次产量。

2024年，中国清华大学与磐美迪团队合作，开发了"加速器驱动" 制备技术，突破了高效核反应路径优化、高效分离纯化工艺和自动化辐照-提取系统三大核心瓶颈，为实现国产化量产奠定了坚实基础。

3.4 当前技术格局

截至2025年9月，全球²²⁵Ac生产形成多技术路线并行的格局：

•美国：以DOE国家实验室为核心（BNL、LANL、ORNL），主要采用高能质子散裂Th靶技术，供应研究级和临床级²²⁵Ac

•加拿大：CNL和TRIUMF合作，采用多种技术组合，产量居世界前列

•俄罗斯：依托核工业基础设施，从乏燃料中提取²²⁵Ac，并拥有成熟的²²⁹Th库存

•中国：中科院近代物理所和清华大学等机构后来居上，掌握了加速器生产和自动化分离技术

•德国、日本、比利时等：积极发展回旋加速器和电子加速器生产技术

尽管技术不断进步，全球年产量仍不足10居里，远未满足临床需求，且成本高昂（加速器生产约$650-1000/mCi，传统方法最高达$150,000/mCi）。

4 当前制备技术的核心难点与挑战

尽管²²⁵Ac制备技术取得了显著进展，但仍面临一系列严峻的技术挑战，这些挑战制约着产量提升、成本降低和临床推广应用。

4.1 技术瓶颈与科学挑战

4.1.1 靶材技术与辐照工艺

靶材是限制²²⁵Ac生产的首要瓶颈。对于加速器法，靶材面临多重挑战：

•²²⁶Ra靶材：²²⁶Ra是α发射体（半衰期1600年），具有强放射性和化学毒性，操作需严格防护。其在辐照过程中会产生氡气（²²²Rn），可能造成靶材结构损伤和放射性污染。²²⁶Ra的价格极其昂贵（可达数十万美元/克），且全球库存有限，严重制约大规模生产。

•²³²Th靶材：虽然Th成本较低且丰富，但高能质子辐照会产生复杂的散裂产物，包括几十种放射性核素（如²²⁷Ac、²²⁶Ac、²²⁸Ac、²²⁹Th、²³⁰U等），给后续分离带来极大困难 。Th靶在辐照后放射性极强，需要远程操作和重型屏蔽。

•靶材热管理：高束流强度照射下（如数百μA至mA级），靶材承受巨大热负荷（可达kW/g）。例如，500 μA的16 MeV质子束在厚靶中沉积的功率密度高达kW/cm³级，可能导致靶材熔化、分解或结构失效。开发高效冷却靶件（如旋转靶、流动靶）是当前的研究热点。

4.1.2 化学分离与纯化难题

从辐照后的靶材中分离出高纯度的²²⁵Ac是极其复杂的化学挑战，尤其对于Th散裂靶：

•相似化学性质：²²⁵Ac与其它锕系元素（Th、Ra、U、Pu）和镧系元素（La、Ce、Nd等）的化学性质极其相似，分离因子小，需要开发高选择性分离流程。例如，Ac(III)与La(III)、Ce(III)、Eu(III)的离子半径相近，在常规离子交换色谱中行为类似。

•快速分离需求：²²⁵Ac的半衰期仅9.92天，分离流程必须高效快速，以减少放射性衰变损失。理想情况下，从辐照结束到最终纯化产品应在数小时内完成。

•自动化与远程操作：处理强放射性物料必须全自动化和远程操作，对设备可靠性要求极高。中国科学院近代物理研究所开发的自动化分离系统是重要突破，但仍需进一步提高回收率（当前约60-90%）和纯度 。

•Ac-227污染控制：²²⁷Ac（半衰期21.8年）是常见的放射性杂质，其存在会增加长期放射性负担和剂量风险，必须严格控制在<2% 的水平 。但²²⁷Ac与²²⁵Ac的化学性质几乎相同，分离极其困难，需要开发特效分离方法（如基于离子半径微小差异的萃取色谱）。

4.1.3 放射性药物制备与质量控制

即使获得高纯度的²²⁵Ac，将其制备成稳定、高效的放射性药物仍面临挑战：

•标记化学挑战：²²⁵Ac的比活度极高（~10¹⁵ Bq/g），载体含量极低，常规配体可能无法有效螯合，容易形成胶体或沉淀。需要开发超强螯合剂（如DOTA、HEHA、TCMC等）和优化标记条件。

•体内稳定性：²²⁵Ac标记的偶联物在体内可能发生脱金属，释放出的自由Ac会积累在骨骼和肝脏，造成毒性。其子核素（²²¹Fr、²¹³Bi等）也可能从靶向分子上脱落。

•质量控制挑战：²²⁵Ac的α衰变难以直接测量，通常通过测量γ或X射线子体来间接定量。需要建立快速、准确的质量控制方法，包括放射性核纯度（如HPGe γ谱）、放射化学纯度（如HPLC、TLC）和比活度测定。

4.2 经济性与规模化挑战

4.2.1 高昂的基础设施投资

²²⁵Ac生产设施需要巨额投资：

•高能加速器：一台专用于²²⁵Ac生产的回旋加速器或直线加速器造价可达数千万至上亿美元（如35 MeV/2 mA电子直线加速器）。

•放射化学实验室：需要符合cGMP标准的高放热室、屏蔽设备和远程操作系统，建设成本高昂。

•regulatory 认证：获取药品生产质量管理规范（GMP）和放射性药物生产许可证耗时漫长，成本高昂。

据估算，建设一个年产100居里²²⁵Ac的加速器设施，初始投资可能超过2亿美元 。

4.2.2 运行成本与经济效益

即使基础设施就绪，日常运行成本仍然很高：

•靶材成本：²²⁶Ra靶材成本可达10-50万美元/克，且在使用过程中会有损耗（如挥发、化学处理损失）。

•能源消耗：加速器运行耗电量大，一台中等规模加速器年电费可达数百万美元。

•废物处理：放射性废物（污染靶材、化学试剂、防护器材）的处理成本极高，需要专门的高放废物处理设施。

Actinium公司声称其回旋加速器生产技术可将成本降至650-1000美元/毫居里，但仍远高于常规医用同位素（如⁹⁹Mo为0.1-1美元/毫居里） 。若要实现广泛应用，成本需进一步降至100美元/毫居里以下。

4.2.3 规模化与供应链挑战

当前²²⁵Ac生产面临规模化困境：

•"鸡与蛋"问题：由于供应不足，临床研究受限；而没有充分的临床数据，投资者不愿资助大规模生产设施。

•供应链脆弱：当前供应链依赖少数国家实验室和研究机构，任何设备故障或计划外停机都会导致供应中断。

•全球分布不均：生产设施集中在北美和欧洲，亚洲、南美和非洲难以获得稳定供应。

4.3 法规与标准化挑战

4.3.1 缺乏统一标准

²²⁵Ac的质量控制标准和药典规范尚不完善。不同生产方法得到的产物在比活度、杂质谱和化学形式上可能存在差异，但缺乏统一的放化纯度标准和杂质限度要求。国际原子能机构（IAEA）虽已启动协调研究项目推动标准化，但进展缓慢 。

4.3.2 监管挑战

²²⁵Ac既属于放射性物质，又属于药物活性成分，受到双重监管（核监管机构+药品监管部门）。审批流程复杂漫长，且不同国家的监管要求不一，增加了产品国际流通的难度。

5 未来发展趋势与创新方向（2025-2030）

面对当前技术挑战，全球研究机构和企业正在积极探索创新解决方案。以下是2025年后²²⁵Ac制备技术的主要发展趋势和创新方向。

5.1 光核反应技术的创新与优化

光核反应（Photonuclear Reaction）技术，特别是电子加速器驱动的²²⁶Ra(γ,n)²²⁵Ra方法，被公认为最具前景的大规模生产技术方向。到2030年，该技术预计将出现以下突破：

5.1.1 高通量电子加速器技术

发展高电流（>2 mA）、高能量（30-35 MeV）的电子直线加速器是提高产量的关键。NorthStar公司正在开发专为²²⁵Ac生产优化的加速器，目标是将产量提高一个数量级。通过采用超导射频技术和能量回收设计，有望将电-光转换效率提高至40%以上，显著降低单位产量的能耗成本。

5.1.2 创新靶件设计

靶件设计的创新将解决当前靶材利用率和热管理的限制：

•流动靶系统：开发液态Ra靶或Ra化合物溶液的循环照射系统，可实现连续生产，避免固体靶的热损伤问题和寿命限制。预计到2028年，首套工程化流动靶系统将投入示范运行 。

•复合靶结构：采用梯度孔隙靶、纳米结构靶或复合冷却靶，提高靶材的热传导效率和辐射稳定性，允许使用更高束流强度（>5 mA）。

•靶材回收与再利用：开发高效的Ra回收技术，从照射后的靶材中回收未反应的²²⁶Ra，回收率目标>95%，显著降低靶材成本。

5.1.3 过程集成与自动化

将辐照、传输、溶解、分离和纯化过程集成到全自动化连续生产系统中，减少人工干预和放射性暴露风险。中国科学院近代物理研究所的自动化分离系统是这一方向的先驱，预计到2027年，完全集成的连续生产平台将实现技术验证。

5.2 同位素分离技术的革命性进展

5.2.1 高效分离材料与工艺

传统分离方法（如溶剂萃取、离子交换）效率有限，未来五年将涌现创新分离技术：

•特异性螯合树脂：设计合成对Ac³⁺具有超高选择性的螯合树脂，基于大环配体、分子印迹或生物吸附剂（如噬菌体展示肽）。ORNL开发的耐极端环境分离装置是重要方向，目标是将Ac/La分离因子从2-10提高至1000以上 。

•微流控分离系统：利用微流控芯片实现快速、高效的放射化学分离，试剂消耗减少90%，分离时间从小时级缩短至分钟级。预计2026年将出现首套微流控²²⁵Ac分离原型机。

•电驱动分离技术：开发电色谱、电萃取等场驱动分离技术，提高分离效率和速度，减少化学试剂使用。

5.2.2 在线分离与实时监测

将分离过程与在线监测技术结合，实现实时质量控制：

•在线γ谱监测：在分离流路中集成HPGe探测器或LaBr₃探测器，实时监测关键γ射线（如²²⁵Ac的218 keV、²²⁷Ac的236 keV），自动调整分离参数。

•机器视觉与AI控制：利用机器学习算法优化分离条件，预测最佳操作参数，提高产品一致性和回收率。

5.3 替代生产路线的探索

除了主流技术，一些替代路线也显示出潜力：

5.3.1 中子俘获-β延迟裂变路线

利用²³²Th(n,γ)²³³Th→β→²³³Pa→β→²³³U反应生成²³³U，²³³U发生β延迟裂变产生包含²²⁵Ac的裂变碎片。这种路线可在研究堆中实现，利用热中子，基础设施要求较低。加拿大McMaster大学正在探索这一路线，预计2030年前完成原理验证。

5.3.2 激光同位素分离

利用激光激发实现Ac同位素的选择性电离或光化学分离。尽管技术难度极高，但一旦突破，可实现极高纯度的²²⁵Ac生产。美国劳伦斯利弗莫尔国家实验室（LLNL）和俄罗斯研究者已开展初步探索，预计2030年后可能出现技术突破。

5.4 产能提升与成本降低路径

基于技术创新，预计²²⁵Ac的全球产能和成本将呈现以下发展趋势：

表：锕-225全球产能与成本预测（2025-2030）

年份

主要生产技术

预计全球年产能(Ci)

预计成本(美元/mCi)

主要供应商

2025

加速器(质子+电子)、²²⁹Th衰变

10-15

5,000-20,000

DOE labs, CNL, TRIUMF, IAE, IPCAS

2027

电子加速器(光核)为主，质子加速器为辅

50-100

1,000-5,000

NorthStar, Actinium, IPCAS, ORNL

2030

电子加速器(光核)主导，新型反应堆

200-500

200-1,000

多国供应商，包括中国公司

到2030年，随着规模化效应和技术创新，²²⁵Ac成本有望降至1000美元/mCi以下，部分技术路线甚至可达200美元/mCi，使²²⁵Ac治疗能够惠及更广泛的患者群体 。

5.5 协同创新与全球合作

²²⁵Ac生产技术的突破需要全球合作和跨学科协同：

•国际联合研究：IAEA协调的CRP项目（协调研究项目）将继续推动技术交流和标准统一。

•产学研合作：国家实验室、大学和企业的合作将加速技术转化，如美国DOE与NorthStar的合作，中国科学院与磐美迪的合作。

•跨学科融合：核物理、放射化学、材料科学、自动化技术和药物学的深度融合将催生创新解决方案。

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